El punto central: El estudio SUMMIT demostró que la tirzepatida (Mounjaro, agonista dual de GIP/GLP-1, hasta 15 mg/semana) redujo en un 38% el riesgo del desenlace compuesto de muerte cardiovascular o evento de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca en pacientes con ICFEp y obesidad (HR 0,62; IC 95% 0,41-0,95; P=0,026). La calidad de vida también mejoró significativamente. Sin embargo, la muerte cardiovascular aislada fue numéricamente más frecuente con tirzepatida que con placebo, y una enmienda al protocolo modificó los desenlaces primarios durante el estudio.
Contexto clínico: por qué evaluar la tirzepatida en la ICFEp
La mayoría de los pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ICFEp) también tiene obesidad. La adiposidad visceral contribuye directamente a la progresión de la enfermedad, al inducir inflamación sistémica que se propaga al miocardio a través del tejido adiposo epicárdico. El riesgo de ICFEp aumenta progresivamente con el índice de masa corporal (IMC).
Dos ensayos previos con semaglutida (STEP-HFpEF y STEP-HFpEF DM) sugirieron que el agonismo de GLP-1 podría reducir los síntomas y potencialmente disminuir los eventos adversos de insuficiencia cardíaca. Sin embargo, estos resultados procedían de análisis exploratorios con solo 52 semanas de seguimiento.
La tirzepatida es un agonista de acción prolongada de los receptores de GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa, glucose-dependent insulinotropic polypeptide) y GLP-1 (péptido similar al glucagón tipo 1, glucagon-like peptide-1). En ensayos de obesidad y diabetes, produce una pérdida de peso del 12 al 21%. SUMMIT fue diseñado para evaluar sus efectos a largo plazo sobre los desenlaces cardiovasculares en la ICFEp.
Datos clave del estudio SUMMIT
- N = 731 pacientes (364 tirzepatida, 367 placebo) en 129 centros de 9 países
- Mediana de seguimiento: 104 semanas (2 años)
- Desenlace primario compuesto (muerte CV o empeoramiento de IC): HR 0,62 (IC 95% 0,41-0,95; P=0,026). Incidencia: 9,9% vs 15,3%
- KCCQ-CSS a las 52 semanas: diferencia de 6,9 puntos (IC 95% 3,3-10,6; P<0,001)
- Pérdida de peso: −13,9% vs −2,2% (diferencia −11,6 pp; P<0,001)
- Muerte CV aislada: HR 1,58 (IC 95% 0,52-4,83). Eventos: 8 vs 5
Diseño del estudio
SUMMIT fue un ensayo internacional, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo (NCT04847557). El reclutamiento se realizó entre el 20 de abril de 2021 y el 30 de junio de 2023.
Criterios de inclusión
Se incluyeron hombres y mujeres de al menos 40 años con insuficiencia cardíaca crónica (NYHA II a IV), fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥50% e IMC ≥30. Además, los pacientes debían alcanzar una distancia en la prueba de caminata de 6 minutos (PC6M) de entre 100 y 425 metros y una puntuación KCCQ-CSS ≤80.
Se exigía al menos un criterio adicional: NT-proBNP elevado (>200 pg/mL en ritmo sinusal o >600 pg/mL en fibrilación auricular), aumento de la aurícula izquierda en la ecocardiografía o presiones de llenado elevadas en reposo o ejercicio. Los pacientes también debían haber presentado descompensación de IC en los 12 meses anteriores o tener una tasa de filtración glomerular estimada <70 mL/min/1,73 m².
Intervención
La tirzepatida se inició a una dosis de 2,5 mg subcutáneos semanales, con aumentos de 2,5 mg cada 4 semanas hasta una dosis máxima de 15 mg/semana después de 20 semanas. El tratamiento de base para la IC podía ajustarse a criterio del médico tratante.
Enmienda al protocolo: cambio en los desenlaces primarios
Originalmente, el estudio tenía dos desenlaces primarios: (1) un compuesto jerárquico que combinaba muerte por cualquier causa, eventos de empeoramiento de IC, cambio en KCCQ-CSS y distancia en la PC6M; y (2) el cambio en la distancia de la PC6M a las 52 semanas.
En agosto de 2023, tras la publicación de STEP-HFpEF, que sugirió una reducción sustancial de eventos con el agonismo de GLP-1 (HR observado de 0,08, basado en 13 eventos), el comité directivo propuso separar los componentes del compuesto jerárquico en dos desenlaces primarios distintos. Tras conversaciones con la FDA, los desenlaces se revisaron aproximadamente 1 año antes del final del estudio, sin que los investigadores y el patrocinador conocieran los datos no cegados.
Los dos desenlaces primarios definitivos fueron: (1) un compuesto de muerte cardiovascular adjudicada o evento de empeoramiento de IC, analizado como tiempo hasta el primer evento (asignación alfa de 0,04); y (2) cambio en KCCQ-CSS a las 52 semanas (asignación alfa de 0,01). Las muertes de causa indeterminada se clasificaron como muertes cardiovasculares.
Resultados principales
Características basales
La edad media fue de 65,2 años, el 53,8% eran mujeres y el IMC medio fue de 38,3. La puntuación basal media de KCCQ-CSS era de 53,5 puntos y la distancia media en la PC6M era de 302,8 metros. Cerca del 46,9% de los pacientes habían sido hospitalizados o atendidos en urgencias por empeoramiento de IC en los 12 meses anteriores. La fibrilación auricular estaba presente en aproximadamente el 25% de los pacientes. La mediana basal de NT-proBNP fue de 196 pg/mL en el grupo de tirzepatida y de 169 pg/mL en el grupo placebo.
Desenlace compuesto primario
La muerte cardiovascular o un evento de empeoramiento de IC ocurrió en 36 pacientes (9,9%) del grupo de tirzepatida y en 56 pacientes (15,3%) del grupo placebo (HR 0,62; IC 95% 0,41-0,95; P=0,026). Los eventos de empeoramiento de IC aislados ocurrieron en 29 pacientes (8,0%) frente a 52 (14,2%) con placebo (HR 0,54; IC 95% 0,34-0,85). La hospitalización por empeoramiento de IC ocurrió en 12 (3,3%) frente a 26 (7,1%), respectivamente (HR 0,44; IC 95% 0,22-0,87).
Muerte cardiovascular y mortalidad total
La muerte cardiovascular adjudicada ocurrió en 8 pacientes (2,2%) del grupo de tirzepatida y en 5 (1,4%) del grupo placebo (HR 1,58; IC 95% 0,52-4,83). También hubo 2 muertes de causa indeterminada, ambas en el grupo de tirzepatida, que se contabilizaron como muertes cardiovasculares en el desenlace compuesto primario. En total, 15 muertes se clasificaron como cardiovasculares; de estas, 11 no estuvieron precedidas de empeoramiento de IC y 2 (ambas en el grupo de tirzepatida) ocurrieron más de 15 meses después de suspender la medicación del estudio. La muerte por cualquier causa ocurrió en 19 pacientes con tirzepatida y 15 con placebo (HR 1,25; IC 95% 0,63-2,45).
Calidad de vida y desenlaces secundarios
El cambio medio en KCCQ-CSS a las 52 semanas fue de 19,5 puntos con tirzepatida frente a 12,7 con placebo (diferencia mediana 6,9; IC 95% 3,3-10,6; P<0,001). La pérdida de peso fue de −13,9% frente a −2,2% (diferencia −11,6 puntos porcentuales; IC 95% −12,9 a −10,4; P<0,001). La distancia en la PC6M aumentó 26,0 m frente a 10,1 m (diferencia mediana 18,3 m; IC 95% 9,9-26,7; P<0,001). La proteína C reactiva de alta sensibilidad disminuyó −38,8% frente a −5,9% (diferencia −34,9 pp; IC 95% −45,6 a −22,2; P<0,001).
Seguridad
Los eventos adversos graves tuvieron una frecuencia similar en ambos grupos. Los eventos adversos no mortales que llevaron a la suspensión ocurrieron en 23 pacientes (6,3%) con tirzepatida y 5 (1,4%) con placebo. Los síntomas gastrointestinales fueron el motivo principal: 15 pacientes (4,1%) del grupo de tirzepatida suspendieron el tratamiento por esta causa, frente a ninguno en el grupo placebo.
Limitaciones y puntos de atención
Enmienda al protocolo durante el estudio
El cambio de los desenlaces primarios, aunque se realizó sin acceso a datos de eficacia y antes de cualquier análisis interino, ocurrió aproximadamente 1 año antes del final del estudio. Esta modificación plantea inevitablemente dudas sobre la integridad inferencial, aunque el proceso fuera transparente y se discutiera con la FDA.
Señal de muerte cardiovascular
La muerte cardiovascular fue numéricamente más frecuente con tirzepatida (10 vs 5 eventos; HR 1,58), aunque sin significación estadística y con un número absoluto pequeño. Los autores sostienen que la mayoría de estas muertes no estuvo precedida de empeoramiento de IC, lo que concuerda con la observación de que la muerte CV en la ICFEp a menudo no refleja la progresión de la insuficiencia cardíaca. Además, las muertes de causa indeterminada (2, ambas en el grupo de tirzepatida) se contabilizaron como muertes cardiovasculares, a diferencia de otros ensayos en ICFEp.
NT-proBNP basal bajo
La mediana basal de NT-proBNP fue inferior a 200 pg/mL, un valor considerablemente menor que en los ensayos STEP-HFpEF con semaglutida. El estudio no exigió la elevación del péptido natriurético como criterio obligatorio, argumentando que muchos pacientes con ICFEp asociada a obesidad presentan NT-proBNP normal a pesar de presiones de llenado elevadas. Esta decisión amplía la población objetivo, pero dificulta la comparación directa con otros ensayos.
Criterio de IMC y limitación de representatividad
El estudio incluyó solo a pacientes con IMC ≥30. Sin embargo, muchos pacientes con ICFEp y adiposidad visceral excesiva tienen un IMC inferior a 30 pero una relación cintura/estatura anormal (>0,5), que es un indicador más fiable de adiposidad visceral. Los propios autores reconocen esta limitación e indican la necesidad de estudios en esta población.
Qué significa esto para la práctica clínica
SUMMIT es el primer ensayo aleatorizado que demuestra prospectivamente que un agonista de receptores de incretinas reduce los eventos de empeoramiento de insuficiencia cardíaca como desenlace primario en pacientes con ICFEp y obesidad. La magnitud del beneficio (38% de reducción relativa en el compuesto, con un HR de 0,44 para hospitalización por IC) es clínicamente relevante y se suma a mejoras consistentes en calidad de vida, capacidad funcional y marcadores inflamatorios.
Los efectos probablemente se deben a la reducción de la masa adiposa y a la consiguiente disminución de la expansión del volumen plasmático y de la respuesta inflamatoria que sustentan la fisiopatología de la ICFEp. La reducción de 34,9 puntos porcentuales en la proteína C reactiva refuerza esta hipótesis. La presencia de receptores de GIP en el tejido adiposo epicárdico sugiere que el agonismo dual GIP/GLP-1 puede tener efectos antiinflamatorios adicionales sobre el tejido cardíaco adyacente.
Sin embargo, la señal de muerte cardiovascular y la enmienda al protocolo exigen una interpretación cautelosa. Los ensayos a largo plazo con agonistas de GLP-1 en diabetes y obesidad muestran reducción de muerte CV y mortalidad total, lo que hace improbable un efecto perjudicial real de la tirzepatida. Pero la confirmación definitiva requerirá datos adicionales de estudios más grandes y con seguimiento más prolongado.
Mi visión como electrofisiólogo: SUMMIT refuerza la tesis de que tratar la obesidad es tratar la insuficiencia cardíaca. En mi práctica, veo con frecuencia pacientes con fibrilación auricular e ICFEp en quienes la obesidad es el denominador común. Cerca del 25% de la población de SUMMIT tenía FA, y los análisis de subgrupos mostraron consistencia del beneficio independientemente de la puntuación HFpEF-ABA (que incorpora los antecedentes de FA). Considero que los agonistas de incretinas deben entrar en la discusión terapéutica conjunta de la IC y la FA asociadas a la obesidad. La señal de muerte CV merece vigilancia, pero no invalida un beneficio clínico sólido sobre los eventos de empeoramiento de IC y la calidad de vida.
